Cancro alla prostata: un nuovo studio rivela come le cellule senescenti alimentano l'immunosoppressione tumorale attraverso il rilascio di mtDNA

Bloccare il rilascio di mtDNA rappresenta una strategia promettente per potenziare l’efficacia della chemioterapia nel cancro alla prostata

Un recente studio condotto dal gruppo di ricerca di Oncologia Molecolare dell’Istituto Oncologico di Ricerca  (IOR, affiliato all’USI e membro di Bios+) ha svelato un nuovo meccanismo attraverso cui le cellule senescenti contribuiscono all’immunosoppressione tumorale e alla resistenza terapeutica nel cancro alla prostata.

La senescenza cellulare, caratterizzata da un arresto stabile del ciclo cellulare e dal fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), è da tempo implicata nello sviluppo del cancro e nella resistenza alle terapie. Questo studio amplia le conoscenze precedenti dimostrando che il DNA mitocondriale (mtDNA), un componente critico del secretoma delle cellule senescenti, agisce come un potente modello molecolare associato al danno (DAMP). Il mtDNA extracellulare, attivando sensori immunitari innati come cGAS, non solo innesca un’infiammazione locale ma promuove anche un ambiente immunosoppressivo che facilita la progressione tumorale.

Risultati chiave su mtDNA e immunosoppressione tumorale

La Dott.ssa Ping Lai e i suoi colleghi dell’IOR hanno dimostrato che sia le cellule senescenti primarie che le cellule tumorali sottoposte a senescenza indotta dalla terapia rilasciano attivamente mtDNA nello spazio extracellulare. Racchiuso in vescicole extracellulari, questo mtDNA viene trasferito preferenzialmente alle cellule soppressorie derivate dai mieloidi polimorfonucleati (PMN-MDSC) presenti nel microambiente tumorale. Una volta internalizzato da queste cellule, il mtDNA viene riconosciuto da cGAS e attiva sia le vie di segnalazione dell’interferone di tipo I che NF-κB. Inoltre, il complesso STING-PERK amplifica la segnalazione di NF-κB, potenziando così l’attività immunosoppressiva delle PMN-MDSC. Questo processo alimenta la progressione tumorale e contribuisce alla resistenza alla chemioterapia. Queste scoperte aprono la strada a strategie terapeutiche innovative che mirano al rilascio di mtDNA, potenzialmente migliorando l’efficacia dei regimi chemioterapici esistenti nei pazienti affetti da cancro alla prostata.

Approfondimenti meccanicistici e implicazioni terapeutiche

Lo studio identifica che il rilascio di mtDNA è mediato dai canali anionici voltaggio-dipendenti (VDAC). In particolare, l’inibizione farmacologica dell’oligomerizzazione dei VDAC, tramite agenti come VBIT-4, riduce significativamente i livelli di mtDNA extracellulare. Questa riduzione del rilascio di mtDNA non solo attenua l’immunosoppressione mediata dalle PMN-MDSC, ma ripristina anche l’immunità antitumorale, aumentando l’efficacia della chemioterapia nei modelli preclinici di cancro alla prostata. Questi risultati rivelano un collegamento fondamentale tra senescenza cellulare e microambiente tumorale immunosoppressivo. Bloccare il rilascio di mtDNA potrebbe permettere di riprogrammare il panorama immunitario nel cancro alla prostata, migliorando così gli esiti terapeutici per i pazienti.

Informazioni sullo studio

Per accedere alla versione completa dello studio, si rimanda alla pubblicazione su Immunity. Sito web: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00124-4